腎結(jié)石是由什么原因引起的？
(一)發(fā)病原因
腎結(jié)石的形成過(guò)程是某些因素造成尿中晶體物質(zhì)濃度升高或溶解度降低，呈過(guò)飽和狀態(tài)，析出結(jié)晶并在局部生長(zhǎng)、聚集，最終形成結(jié)石。在這一過(guò)程中，尿晶體物質(zhì)過(guò)飽和狀態(tài)的形成和尿中結(jié)晶形成抑制物含量減少是最重要的兩個(gè)因素。①過(guò)飽和狀態(tài)的形成見(jiàn)于尿量過(guò)少,尿中某些物質(zhì)的絕對(duì)排泄量過(guò)多，如鈣、草酸、尿酸、胱氨酸和磷酸鹽等;尿pH變化：尿pH下降(<5.5)時(shí)，尿酸溶解度下降;尿pH升高時(shí)，磷酸鈣、磷酸氨鎂和尿酸鈉溶解度下降;尿pH變化對(duì)草酸鈣飽和度影響不大。有時(shí)過(guò)飽和狀態(tài)是短暫的，可由短時(shí)間內(nèi)尿量減少或餐后某些物質(zhì)尿排量一過(guò)性增多所致，故測(cè)定24h尿量及某些物質(zhì)尿排量不能幫助判斷是否存在短暫的過(guò)飽和狀態(tài)。②尿中結(jié)晶形成的抑制物減少 正常尿液中含有某些物質(zhì)能抑制結(jié)晶的形成和生長(zhǎng)，如焦磷酸鹽抑制磷酸鈣結(jié)晶形成;黏蛋白和枸櫞酸則抑制草酸鈣結(jié)晶形成，尿中這類(lèi)物質(zhì)減少時(shí)就會(huì)形成結(jié)石。③成核作用 同質(zhì)成核指一種晶體的結(jié)晶形成。以草酸鈣為例，當(dāng)出現(xiàn)過(guò)飽和狀態(tài)時(shí)這兩種離子形成結(jié)晶，離子濃度越高，結(jié)晶越多越大。較小結(jié)晶體外表的離子不斷脫落，研究提示只有當(dāng)含100個(gè)以上離子的結(jié)晶才有足夠的親和力使結(jié)晶體外表離子不脫落，結(jié)晶得以不斷增長(zhǎng)。此時(shí)所需離子濃度低于結(jié)晶剛形成時(shí)。異質(zhì)成核指如兩種結(jié)晶體形狀相似，則一種結(jié)晶能作為核心促進(jìn)另一種結(jié)晶在其表面聚集。如尿酸鈉結(jié)晶能促進(jìn)草酸鈣結(jié)晶形成和增長(zhǎng)。尿中結(jié)晶形成后如停留在局部增長(zhǎng)則有利于發(fā)展為結(jié)石。很多結(jié)晶和小結(jié)石可被尿液沖流而排出體外。當(dāng)某些因素如局部狹窄、梗阻等導(dǎo)致尿流被阻斷或緩慢時(shí)，有利于結(jié)石形成。
1.影響結(jié)石形成的因素包括：
(1)尿液晶體物質(zhì)排泄量增高
①高鈣尿：正常人每天攝入25mmol鈣和100mmol鈉時(shí)，每天尿鈣排量<7.5mmol(或0.1mmol/kg);每天攝入10mmol時(shí)，尿鈣排量<5mmol。持續(xù)高鈣尿是腎結(jié)石患者最常見(jiàn)的獨(dú)立異常因素，所引起的結(jié)石多為草酸鈣結(jié)石，糾正高鈣尿能有效防止腎結(jié)石復(fù)發(fā)。因此高鈣尿在腎結(jié)石發(fā)病中起非常重要的作用。按其發(fā)病機(jī)制可分為下列四種類(lèi)型。
A.吸收性高鈣尿：最常見(jiàn)，見(jiàn)于20％～40％的腎結(jié)石患者。其病因多為一些腸道疾病(如空腸)引起腸道鈣吸收增多，血鈣升高，抑制甲狀旁腺激素(PTH)分泌。由于血鈣升高導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)鈣增多，PTH減少導(dǎo)致腎小管重吸收鈣減少，造成尿鈣增多，使血鈣恢復(fù)正常。鈣攝入增多，VitD中毒和結(jié)節(jié)病引起的VitD增多，也可導(dǎo)致吸收性高鈣尿。此類(lèi)患者由于代償性鈣排泄增多，血鈣濃度常在正常范圍。
B.腎性高鈣尿：系特發(fā)性高鈣尿的一種，約占腎結(jié)石患者的1％～3％。由于腎小管尤其是近端小管功能異常，導(dǎo)致重吸收鈣減少。此類(lèi)患者常發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，PTH分泌增多;而1，25(OH)2VitD3合成也增多，從而骨鈣動(dòng)員和腸鈣吸收均增加，患者血鈣?？烧?。
C.骨吸收性高鈣尿：主要見(jiàn)于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，約占腎結(jié)石患者的3％～5％;而原發(fā)性甲旁亢患者10％～30％并發(fā)腎結(jié)石。另外尚見(jiàn)于甲狀腺功能亢進(jìn)、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤、長(zhǎng)期臥床所致的骨質(zhì)吸收和庫(kù)欣氏綜合征。
D.不伴PTH升高的饑餓性高鈣尿：約見(jiàn)于5％～25％的腎結(jié)石患者。某些因素如腎磷排泄增多引起低磷血癥而導(dǎo)致1，25(OH)2VitD3合成增多，后者抑制PTH分泌，從而增加尿鈣排泄。
②高草酸尿：正常人每天尿草酸排量為15～60mg。草酸是除鈣以外腎結(jié)石的第二重要組成成分，但大多數(shù)草酸鈣腎結(jié)石患者并沒(méi)有草酸代謝異常。高草酸尿多見(jiàn)于腸道草酸吸收異常，或稱(chēng)腸源性高草酸尿，占腎結(jié)石患者的2％。正常人腸腔內(nèi)鈣與草酸結(jié)合可阻止草酸吸收，回腸疾病(如回腸切除、空-回腸旁路形成術(shù)后、感染性小腸疾病、慢性胰腺和膽道疾病時(shí))由于脂肪吸收減少，腸腔內(nèi)脂肪與鈣結(jié)合，因而沒(méi)有足夠的鈣與草酸結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)腸吸收草酸增多;而未吸收的脂肪酸和膽鹽本身還可損害結(jié)腸黏膜，導(dǎo)致結(jié)腸吸收草酸增多。另外在吸收性高鈣尿時(shí)，由于腸吸收鈣增多，也可引起草酸吸收增多。高草酸尿偶見(jiàn)于草酸攝入過(guò)多、VitB缺乏、VitC攝入過(guò)多和原發(fā)性高草酸尿。后者分Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型是由于肝臟內(nèi)的丙氨酸-乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶(AGT)有缺陷引起的;Ⅱ型則是肝臟D-甘油酸脫氫酶和乙醛酸還原酶不足導(dǎo)致尿草酸和甘油酸排泄增多。任何原因引起的高草酸尿可致腎小管及間質(zhì)損害，導(dǎo)致腎結(jié)石。
③高尿酸尿：正常人一般每天尿酸排量≤4.5mmol。高尿酸尿是10％～20％草酸鈣結(jié)石患者的唯一生化異常，有人稱(chēng)之為“高尿酸性草酸鈣結(jié)石”，并作為一個(gè)獨(dú)立的腎結(jié)石類(lèi)型。另外40％高尿酸尿患者同時(shí)存在高鈣尿癥和低枸櫞酸尿癥。高尿酸尿癥的病因有原發(fā)性及骨髓增生性疾病、惡性腫瘤尤其是化療后、糖原累積癥和Lesch-Nyhan綜合征。慢性腹瀉如潰瘍性結(jié)腸炎、局灶性腸炎和空-回腸旁路成形術(shù)后等因素，一方面腸道堿丟失引起尿pH下降，另一方面使尿量減少，從而促使形成尿酸結(jié)石。
④高胱氨酸尿：系近端小管和空腸對(duì)胱氨酸、賴(lài)氨酸等轉(zhuǎn)運(yùn)障礙所致的遺傳性疾病。由于腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，大量胱氨酸從尿中排泄。尿中胱氨酸飽和度與pH有關(guān)，當(dāng)尿pH為5時(shí)，飽和度為300mg/L;尿pH7.5時(shí)，則飽和度為500mg/L。
⑤黃嘌呤尿：是一種罕見(jiàn)的代謝性疾病，因缺乏黃嘌呤氧化酶，次黃嘌呤向黃嘌呤及黃嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化受阻，導(dǎo)致尿黃嘌呤升高(>13mmol/24h)，而尿尿酸減少。在應(yīng)用別嘌呤醇治療時(shí)，因黃嘌呤氧化酶活性受抑制而尿黃嘌呤增高，但在沒(méi)有機(jī)體原有黃嘌呤代謝障礙基礎(chǔ)的情況下，一般不致發(fā)生黃嘌呤結(jié)石。
(2)尿液中其他成分對(duì)結(jié)石形成的影響
①尿pH：尿pH改變對(duì)腎結(jié)石的形成有重要影響。尿pH降低有利于尿酸結(jié)石和胱氨酸結(jié)石形成;而pH升高有利于磷酸鈣結(jié)石(pH>6.6)和磷酸銨鎂結(jié)石(pH>7.2)形成。
②尿量：尿量過(guò)少則尿中晶體物質(zhì)濃度升高，有利于形成過(guò)飽和狀態(tài)。約見(jiàn)于26％腎結(jié)石患者，且有10％患者除每日尿量少于1L外無(wú)任何其他異常。
③鎂離子：鎂離子能抑制腸道草酸的吸收以及抑制草酸鈣和磷酸鈣在尿中形成結(jié)晶。
④枸櫞酸：能顯著增加草酸鈣的溶解度。
⑤低枸櫞酸尿：枸櫞酸與鈣離子結(jié)合而降低尿中鈣鹽的飽和度，抑制鈣鹽發(fā)生結(jié)晶。尿中枸櫞酸減少，有利于含鈣結(jié)石尤其是草酸鈣結(jié)石形成。低枸櫞酸尿見(jiàn)于任何酸化狀態(tài)如腎小管酸中毒、慢性腹瀉、胃切除術(shù)后，噻嗪類(lèi)利尿藥引起低鉀血癥(細(xì)胞內(nèi)酸中毒)、攝入過(guò)多動(dòng)物蛋白以及尿路感染(細(xì)菌分解枸櫞酸)。另有一些低枸櫞酸尿病因不清楚。低枸櫞酸尿可作為腎結(jié)石患者的唯一生化異常(10％)或與其他異常同時(shí)存在(50％)。
(3)尿路感染：持續(xù)或反復(fù)尿路感染可引起感染性結(jié)石。含尿素分解酶的細(xì)菌如變形桿菌、某些克雷白桿菌、沙雷菌、產(chǎn)氣腸桿菌和大腸桿菌，能分解尿中尿素生成氨，使尿pH升高，促使磷酸銨鎂和碳酸磷石處于過(guò)飽和狀態(tài)。另外，感染時(shí)的膿塊和壞死組織等也促使結(jié)晶聚集在其表面形成結(jié)石。在一些腎臟結(jié)構(gòu)異常的疾病如異位腎、多囊腎、馬蹄腎等，可由于反復(fù)感染及尿流不暢而發(fā)生腎結(jié)石。感染尚作為其他類(lèi)型腎結(jié)石的并發(fā)癥，而且互為因果。
(4)飲食與藥物：飲用硬化水;營(yíng)養(yǎng)不良、缺乏VitA可造成尿路上皮脫落，形成結(jié)石核心;服用氨苯蝶啶(作為結(jié)石基質(zhì))和醋唑磺胺(乙酰唑胺)。另外約5％腎結(jié)石患者不存在任何生化異常，其結(jié)石成因不清楚。
2.腎石很少由單純一種晶體組成，大多有兩種或兩種以上，而以其中一種為主體。90％腎石含鈣質(zhì)，如草酸鈣、磷酸碳酸鈣和磷酸銨鎂。不含鈣的結(jié)石由尿酸和胱氨酸形成的核心。在X線片上絕大多數(shù)含鈣腎石能顯影，結(jié)石在X線上的密度以及其表面光滑或不規(guī)則程度，對(duì)判定結(jié)石成分有幫助.
(1)草酸鈣腎石：最為常見(jiàn)，占71％～84％。尿中單水草酸鈣結(jié)晶常與紅細(xì)胞相似，亦可呈啞鈴狀。形狀和大小具雙折光性。而二水草酸鈣結(jié)晶呈雙錐體狀，弱雙折光性。結(jié)石呈球形、橢圓形、菱形或桑葚狀，深褐色，質(zhì)甚堅(jiān)硬，表面粗糙，故易損傷組織引起血尿，多見(jiàn)于堿性尿。有時(shí)可形成小球形而邊緣光滑的結(jié)石，可見(jiàn)球狀分層，極易合并輸尿管梗阻。結(jié)石也可呈樹(shù)狀排列或單獨(dú)存在，X線特征為腎石中有較深的斑紋，邊緣不規(guī)則，有時(shí)呈腎盂或腎盞外形。
(2)磷酸鈣和碳酸鈣腎石：磷酸鈣結(jié)晶無(wú)定形，且因太小不能確定其折光性。結(jié)石顆粒狀、灰白色，在堿性尿液中可迅速增大，但單純的罕見(jiàn)，多與草酸鈣或磷酸銨鎂混合成石。X線顯影清晰，層狀紋較明顯，有時(shí)充填整個(gè)腎盂腎盞的腔隙，呈鹿角形。
(3)尿酸結(jié)石：占5％～10％。無(wú)水尿酸結(jié)晶很小，無(wú)定形。二水尿酸結(jié)晶呈“淚滴”狀或方片狀，具雙折光性。結(jié)石呈圓形或橢圓形，表面光滑，橘紅色，質(zhì)堅(jiān)硬，切面呈放射狀排列，在酸性尿液中易發(fā)生，由于多數(shù)由單一尿酸組成，X線下顯影較淡或不顯影。
(4)胱氨酸腎石：約占1％，其結(jié)晶呈六角形狀。結(jié)石淡黃色，表面光滑，質(zhì)柔軟，因含硫而在X線片上易顯影。
(5)磷酸銨鎂結(jié)石：增大較快，結(jié)石大多呈“鹿角”狀，X線顯影清晰，結(jié)石密度不均。尿內(nèi)結(jié)晶呈長(zhǎng)方體。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.腎結(jié)石結(jié)石形成的有關(guān)學(xué)說(shuō)
(1)腎鈣斑學(xué)說(shuō)：有學(xué)者曾多次報(bào)道在腎乳頭發(fā)現(xiàn)鈣化斑塊。在1154個(gè)受檢腎臟中占19.6％，65例結(jié)石在鈣化斑上生長(zhǎng)，因此推測(cè)鈣化斑是結(jié)石發(fā)生的基礎(chǔ)。從目前認(rèn)識(shí)看，腎內(nèi)鈣化和微結(jié)石的成因可以是全身結(jié)石鹽過(guò)飽和的一種表現(xiàn)(異位鈣化)，也可以是腎組織受各種因素作用導(dǎo)致壞死而鈣化的原因。不論異位鈣化還是腎損害，都與結(jié)石形成密切相關(guān)，但有這種病理?yè)p害者不一定都形成結(jié)石，而結(jié)石形成也并非必須以鈣化灶為基礎(chǔ)。
(2)尿過(guò)飽和結(jié)晶學(xué)說(shuō)：該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，結(jié)石是在尿液析出結(jié)晶成分基礎(chǔ)上形成的。有人單用過(guò)飽和溶液進(jìn)行試驗(yàn)，其中不附加任何基質(zhì)類(lèi)物質(zhì)，或用纖維薄膜除去尿中大分子物質(zhì)也能形成人造結(jié)石，說(shuō)明過(guò)飽和溶液可能為結(jié)石形成的機(jī)制之一。
(3)抑制因素缺乏學(xué)說(shuō)：尿中抑制因素的概念最早來(lái)源于膠體化學(xué)。目前學(xué)者們對(duì)草酸鈣、磷酸鈣兩種體系以及對(duì)同質(zhì)成核、異質(zhì)成核、生長(zhǎng)、聚集各環(huán)節(jié)起抑制作用的低分子和大分子物質(zhì)都做了比較系統(tǒng)的研究。尿抑制物活性測(cè)定的可重復(fù)性和可比性均明顯提高。在此基礎(chǔ)上有人還研究了人工合成抑制結(jié)石形成的藥物。
(4)游離顆粒和固定顆粒學(xué)說(shuō)：游離顆粒形成結(jié)石學(xué)說(shuō)的看法之一是尿中結(jié)石成分飽和度提高，析出晶體后繼續(xù)長(zhǎng)大成為結(jié)石。游離顆粒在流經(jīng)腎小管時(shí)不可能長(zhǎng)大到足以阻塞集合管的程度。因此，必須有固定的顆粒才能長(zhǎng)大成石。晶體在一定條件下可以大量聚集生長(zhǎng)，也可以迅速聚集變?yōu)榇蟮膱F(tuán)塊，借助黏蛋白黏附在細(xì)胞壁上。此外，腎小管損害也有利于晶體附著。顆粒在尿路中滯留是結(jié)石長(zhǎng)大的重要因素。<
(5)取向附生學(xué)說(shuō)：大部分結(jié)石為混合性的。草酸鈣結(jié)石常含羥磷灰石(或以此為核心)，草酸鈣結(jié)石以尿酸為核心的也不少見(jiàn)。另外在臨床上不少患草酸鈣結(jié)石的病人尿中尿酸也升高，用別嘌醇治療可減少結(jié)石復(fù)發(fā)。取向附生學(xué)說(shuō)認(rèn)為，結(jié)石的各種晶體面的晶格排列相互間常有明顯相似之處，兩種晶體面如有較高的吻合性即可取向附生。取向附生的結(jié)果是在體外比較簡(jiǎn)單的液體實(shí)驗(yàn)中取得的，在復(fù)雜的尿液中，這種機(jī)制的重要性尚待證實(shí)。
(6)免疫抑制學(xué)說(shuō)：該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，結(jié)石的形成存在免疫和免疫抑制問(wèn)題。感染或環(huán)境因素的作用可縮短或延長(zhǎng)結(jié)石形成的潛伏期。一旦免疫系統(tǒng)受到激惹，淋巴細(xì)胞即產(chǎn)生抗體，由α-球蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)并侵犯腎臟上皮細(xì)胞引起腎結(jié)石，這種學(xué)說(shuō)亦有待證實(shí)。
(7)多因素學(xué)說(shuō)：尿中存在各種分子和離子，互相吸引或相互排斥。由于尿液中的理化環(huán)境極為復(fù)雜，企圖用一種學(xué)說(shuō)或一種簡(jiǎn)單現(xiàn)象來(lái)說(shuō)明結(jié)石的形成原理是困難的。至今，許多基礎(chǔ)和臨床的研究結(jié)果都更支持多因素學(xué)說(shuō)。目前對(duì)結(jié)石形成的綜合性研究已日趨深入。Robertson提出，結(jié)石形成的6個(gè)危險(xiǎn)因素是：①尿pH值降低或升高均可能導(dǎo)致結(jié)石形成;②尿草酸增高;③尿鈣增高;④尿尿酸增加;⑤尿中促進(jìn)結(jié)石形成的物質(zhì)增加，包括尿結(jié)晶增多、TH蛋白、細(xì)胞分解產(chǎn)物、磷脂、細(xì)胞及其碎片等;⑥尿中抑制結(jié)石形成物質(zhì)減少，包括焦磷酸鹽、枸櫞酸、鎂離子、二磷酸鹽等。最近，巨噬細(xì)胞和細(xì)胞生長(zhǎng)因子在結(jié)石形成中的作用也受到關(guān)注。
2.結(jié)石形成的物理化學(xué)過(guò)程及影響因素 從物理化學(xué)觀點(diǎn)看，結(jié)石形成至少與3個(gè)因素密切相關(guān)：①尿液中結(jié)石鹽過(guò)飽和;②抑制物減少或促進(jìn)物過(guò)多;③尿路通暢性和黏膜表面性狀異常。
(1)尿液晶體過(guò)飽和：尿液過(guò)飽和是結(jié)石形成的“能量”來(lái)源。尿液中結(jié)石鹽的過(guò)飽和程度可以用結(jié)石鹽離子活度積(activity product，AP)與溶度積(solubility product，SP)之比來(lái)表示。它與形成固相的自由能(△G)有如下關(guān)系，即：△G=RT/n(AP/SP)。式中R為熱力學(xué)常數(shù)，T為絕對(duì)溫度。當(dāng)活度積低于溶度積時(shí)，尿液處于未飽和狀態(tài);當(dāng)活度積高于溶度積時(shí)，尿液處于過(guò)飽和狀態(tài)。尿液中也常見(jiàn)到各種結(jié)石鹽結(jié)晶，提示這些結(jié)石鹽雖在尿液中呈過(guò)飽和，但不一定形成結(jié)石，說(shuō)明尿液過(guò)飽和僅是結(jié)石形成的前提因素。因此，研究結(jié)石形成的動(dòng)力學(xué)過(guò)程及影響這些過(guò)程的因素(如抑制物、促進(jìn)物)較熱力學(xué)過(guò)程更為重要。
(2)結(jié)石形成的動(dòng)力學(xué)過(guò)程：尿液是一個(gè)十分復(fù)雜的物理化學(xué)體系，其中數(shù)種結(jié)石鹽都可呈過(guò)飽和狀態(tài)。究竟由尿液中析出何種晶體，則由熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)兩方面來(lái)決定。結(jié)石形成的化學(xué)動(dòng)力學(xué)過(guò)程主要包括：①成核，即指從過(guò)飽和溶液中形成固相的過(guò)程;②生長(zhǎng)，晶核成長(zhǎng)包含兩個(gè)基本過(guò)程，即溶質(zhì)的運(yùn)送(由溶液向晶體附近)和溶質(zhì)結(jié)合到晶格中，即運(yùn)送過(guò)程和表面作用過(guò)程。晶體生長(zhǎng)的方式有多種類(lèi)型，其中主要方式為螺旋生長(zhǎng)和多核生長(zhǎng);③聚集，固體粒子變大，不一定僅是晶體的生長(zhǎng)，有時(shí)也由小顆粒的絮凝而構(gòu)成較大團(tuán)塊;④固相轉(zhuǎn)化，尿液中有各種不同的固相物質(zhì)，但其化學(xué)組成不同，或化學(xué)組成相同而水合程度不同。一般在動(dòng)力學(xué)上有利而熱力學(xué)上不利的條件下所形成的固相物質(zhì)是不穩(wěn)定的，結(jié)合的前身團(tuán)塊將依次轉(zhuǎn)化形成穩(wěn)定相，這種轉(zhuǎn)化不僅是單純的晶格轉(zhuǎn)變，還包含其他一系列改變，如鈣、磷比值和水合程度等化學(xué)反應(yīng)。
在結(jié)石形成過(guò)程中，一旦大晶體形成，附著于尿路壁面，成核和聚集可能是一種快動(dòng)力學(xué)過(guò)程。在過(guò)飽和尿環(huán)境中生成結(jié)石則可能是慢動(dòng)力學(xué)過(guò)程。在結(jié)石中礦物質(zhì)與基質(zhì)共存，其成長(zhǎng)過(guò)程中還會(huì)發(fā)生一系列脫水及態(tài)相轉(zhuǎn)變過(guò)程，使結(jié)石結(jié)構(gòu)趨于致密和堅(jiān)硬。
(3)結(jié)石形成的促進(jìn)物和抑制物：尿液的某種結(jié)石鹽呈過(guò)飽和狀態(tài)，但為什么結(jié)石僅發(fā)生于少數(shù)人的原因未明。結(jié)石病人尿液中可能存在抑制物缺乏或促進(jìn)物過(guò)多。除此之外，還有天然及人工合成抑制物如某些中草藥、人工半合成酸性黏多糖等。
3.結(jié)石基質(zhì)與結(jié)石形成 腎結(jié)石結(jié)石由結(jié)晶成分和有機(jī)物質(zhì)(基質(zhì))構(gòu)成，但基質(zhì)對(duì)結(jié)石形成意義未明。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，基質(zhì)決定結(jié)石結(jié)構(gòu)，是形成結(jié)石的必需物質(zhì)。
(1)糖胺聚糖對(duì)結(jié)石形成的影響：
①糖胺聚糖的構(gòu)成：糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAG)又稱(chēng)為酸性黏多糖。GAG的分子量約為2～30kD，是細(xì)胞表面和結(jié)締組織的重要成分，在調(diào)節(jié)細(xì)胞外液容量、電解質(zhì)移動(dòng)、鈣在組織中的平衡和沉積(骨化或鈣化等)和組織纖維化等方面起著重要作用。根據(jù)組成二糖單位的單糖不同可分為7種類(lèi)型：透明質(zhì)酸;硫酸軟骨素A;硫酸軟骨素B;硫酸軟骨素C;硫酸類(lèi)肝素;肝素;硫酸角質(zhì)。
GAG的酸性羥基和己糖胺硫酸基帶有負(fù)電荷。除透明質(zhì)酸外，其他GAG均具有硫酸基，易與帶有正電荷的鈣結(jié)合，且與帶有負(fù)電荷的草酸有拮抗作用。肝素和硫酸類(lèi)肝素有多種不同的結(jié)構(gòu)形式和不同功能。被硫酸化的GAG具有與蛋白結(jié)合的重要作用，參與水的分布調(diào)節(jié)，1個(gè)GAG可與數(shù)百個(gè)水分子結(jié)合。最近報(bào)道，尿中一部分GAG是以蛋白多糖的形式排泄，在結(jié)晶和結(jié)石形成過(guò)程中，GAG可能以蛋白多糖的形式參與反應(yīng)。
②尿GAG的排泄：成人1天可產(chǎn)生250mgGAG，其中約10％從尿中排泄。正常成人血清中GAG約為2～3mg/L，其中主要成分為硫酸軟骨素。尿中的GAG多為蛋白多糖分解酶的產(chǎn)物，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)或由腎小管分泌到尿中。其中一部分為蛋白多糖。60％左右的尿GAG為硫酸軟骨素A、18％為硫酸角質(zhì)、15％為硫酸類(lèi)肝素、4％為透明質(zhì)酸、2％為硫酸軟骨素B，但無(wú)肝素。
③結(jié)石基質(zhì)中的GAG：1956年，Boyce用EDTA將結(jié)石脫鈣，從基質(zhì)中提取GAG(主要以黏蛋白的形式存在)。基質(zhì)中碳水化合物成分約占1/3，蛋白質(zhì)占2/3。1968年，在基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)己糖胺，從而確立了GAG的存在。
目前認(rèn)為，不同種類(lèi)結(jié)石的基質(zhì)GAG種類(lèi)不同，如-水草酸鈣和尿酸結(jié)石基質(zhì)中的主要成分是硫酸類(lèi)肝素，二水草酸鈣結(jié)石基質(zhì)中的主要成分是硫酸類(lèi)肝素和透明質(zhì)酸，而磷酸鈣結(jié)石則以透明質(zhì)酸為主要成分。
④GAG對(duì)結(jié)石形成的影響：實(shí)驗(yàn)證明，硫酸軟骨素A能抑制草酸結(jié)晶凝集，而硫酸類(lèi)肝素和透明質(zhì)酸對(duì)草酸鈣結(jié)晶的凝集無(wú)抑制甚至有促進(jìn)作用。硫酸類(lèi)肝素和透明質(zhì)酸濃度的增高對(duì)草酸鈣結(jié)晶凝集的促進(jìn)作用增大。硫酸類(lèi)肝素對(duì)草酸鈣結(jié)晶凝集的促進(jìn)作用略大于透明質(zhì)酸，而兩者混合則有極強(qiáng)促進(jìn)結(jié)晶凝集的活性。
(2)基質(zhì)大分子物質(zhì)對(duì)結(jié)石形成的作用：
①Tamm-Horsfall蛋白(TH protein，THP)：THP是尿中存在的主要黏蛋白，由腎臟髓襻粗升支上皮細(xì)胞內(nèi)高爾基體合成，可與鈣結(jié)合。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，TH蛋白既可抑制也可促進(jìn)結(jié)石形成。
②腎鈣素(nephrocalcin)：多天門(mén)冬氨酸和多谷氨酸能抑制一水草酸鈣結(jié)晶的生長(zhǎng)，應(yīng)用色譜層析技術(shù)可從人尿中分離提取出來(lái)。Nakagawa和Coe等經(jīng)10余年的研究闡明了這一物質(zhì)的本質(zhì)，并命名為腎鈣素(14kD酸性糖蛋白)。其氨基酸組成的特點(diǎn)是富含天門(mén)冬氨酸和谷氨酸，而賴(lài)氨酸、精氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的含量極少。應(yīng)用免疫組化將其定位于近端腎小管和髓襻上行支。
③晶體基質(zhì)蛋白(crystal matrix protein，CMP)：1991年，Ryall等從草酸鈣結(jié)晶中提取了對(duì)草酸鈣結(jié)晶具有強(qiáng)烈抑制作用的蛋白，并命名為CMP(31kD)，其N(xiāo)端與人凝血酶原相同，C端為活性肽(類(lèi)似于人凝血酶原活性肽)。CMP對(duì)草酸鈣結(jié)晶的生長(zhǎng)凝集有強(qiáng)烈抑制作用。免疫組化發(fā)現(xiàn)，除腎小球外，腎單位的其他部分均存在CMP，免疫掃描電鏡可見(jiàn)結(jié)晶表面也存在CMP,由于腎組織和尿中存在有CMP，所以其不僅來(lái)源于血液，也可能來(lái)源于腎臟的分泌。
④血清蛋白：Dussol等發(fā)現(xiàn)，血清蛋白與草酸鈣結(jié)晶結(jié)合可進(jìn)入結(jié)石基質(zhì)。此外基質(zhì)中尚含有α-球蛋白，偶含γ-球蛋白。
⑤骨橋素(osteopontine，OPN)：OPN為一種糖蛋白，可將成骨細(xì)胞和羥基磷灰石連接。免疫組化發(fā)現(xiàn)，正常腎臟遠(yuǎn)端腎小管有散在的OPN。給大鼠服用乙醛酸制作腎結(jié)石模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨乙醛酸量增大，OPN含量增加，并使腎小管細(xì)胞肥大、空泡變性，繼之鈣鹽沉積，形成結(jié)石核心。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，PTH使腎組織中OPN的表達(dá)增加。腎積水，尿路感染時(shí)也可使OPN在腎組織中表達(dá)增加。雌激素可下調(diào)OPN的表達(dá)。
⑥鈣防素(calprotection)：腎臟鈣防素可能主要由巨噬細(xì)胞分泌，存在于遠(yuǎn)端腎小管及其周?chē)课?。腎臟形成結(jié)石時(shí)，局部的鈣防素明顯增多。
4.草酸代謝與結(jié)石形成 在腎結(jié)石結(jié)石中，以草酸鈣結(jié)石最為多見(jiàn)(約占80％)。因此研究草酸鈣結(jié)石的原因及其形成過(guò)程更具有實(shí)際意義。
(1)草酸的性質(zhì)：草酸(HOOC-COOH)為簡(jiǎn)單的二羥基酸。草酸是很多植物、動(dòng)物和微生物的一種代謝終產(chǎn)物。草酸在動(dòng)物或植物體內(nèi)以鹽的形成存在，在自然界中最普通的形式是草酸鈣。草酸鈣構(gòu)成植物的骨架或真菌的菌絲。但在動(dòng)物(特別是人)體內(nèi)往往是結(jié)石的生成因素。
(2)尿草酸的來(lái)源：約10％的尿草酸來(lái)源于日常飲食，其余來(lái)源于體內(nèi)代謝。雖然飲食中的草酸僅占尿草酸的10％，但卻是結(jié)石形成的重要原因。例如，阿拉伯人的飲食中草酸含量較多，鈣含量少，因此尿中鈣含量可以維持在一個(gè)較低的水平。由于尿草酸增加，所以結(jié)石的發(fā)病率顯著增加。此外，在低鈣飲食或空腹時(shí)，腸道對(duì)草酸的吸收顯著增加;一般進(jìn)食后可見(jiàn)尿草酸增加;由于季節(jié)變化，尿中草酸水平出現(xiàn)波動(dòng)，即蔬菜上市較多的季節(jié)，尿中草酸水平增高。
腸源性高草酸尿癥病人尿中的草酸主要來(lái)源于飲食?；啬c切除或行空腸-回腸吻合術(shù)(腸間短路)后，脂肪吸收不良，腸道內(nèi)脂肪酸增加。此時(shí)，腸道內(nèi)的鈣與脂肪酸結(jié)合形成糞石，與草酸結(jié)合的鈣減少，可被吸收的游離草酸增多，因此服用鈣劑可降低尿中草酸含量。然而，口服鈣不應(yīng)超過(guò)3.0g/d，否則尿鈣可輕度升高。大量飲用礦泉水后，由于鈣攝入增多，所以尿鈣增多，而尿草酸卻減少。
(3)尿草酸排泄的影響因素：
①鈣的攝?。河捎?，25-(OH)2D3和PTH的調(diào)節(jié)，所以即使增加鈣的攝取量，腸道吸收的鈣也不會(huì)過(guò)分增多。草酸在腸道的吸收缺乏這種反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。若飲食中的草酸含量增多，腸道可吸收的游離草酸也增多，飲食中的草酸量可直接決定腸道吸收的草酸量。如果攝取的鈣增多，草酸的吸收反而降低。一般認(rèn)為，草酸從腎小球?yàn)V過(guò)，在近端腎小管分泌或重吸收，內(nèi)源性草酸和由腸道吸收的草酸幾乎均由腎臟排泄。同時(shí)服用乳酸鈣和枸櫞酸制劑可減少尿中草酸的排泄。因此，平時(shí)多進(jìn)含鈣飲食，對(duì)降低我國(guó)的結(jié)石發(fā)病率可能有重要意義。
②高蛋白飲食：近年來(lái)，尿路結(jié)石發(fā)生率急劇增加的原因主要與高蛋白飲食(尤其是動(dòng)物蛋白的過(guò)量攝取)有關(guān)。所以，過(guò)量攝取蛋白質(zhì)使尿中草酸增加，促進(jìn)結(jié)石形成。高蛋白飲食促進(jìn)結(jié)石形成的原因可能是：進(jìn)食高蛋白飲食后，使尿中尿酸增多，尿液pH值下降，易導(dǎo)致草酸鈣結(jié)石形成;尿中尿酸增多使尿酸結(jié)晶形成增多，產(chǎn)生附生作用有助于形成尿酸與草酸鈣的混合結(jié)石。
③高脂肪飲食：伊藤晴夫采用多變量分析攝入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與尿草酸的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈣可減少尿草酸。而脂肪可提高尿草酸水平。由于攝入的脂肪未被完全吸收，腸道中殘留的脂肪酸與鈣結(jié)合，所以本應(yīng)與草酸結(jié)合的鈣減少，導(dǎo)致游離草酸增多而被腸道吸收，使尿草酸增多。
④腸道內(nèi)草酸分解菌：從腸道內(nèi)分離出可分解草酸的細(xì)菌(乳酸菌屬的培菲康(bifidobacterium bifidum-sine)和丙酸菌屬的propionibacterium等)。利用這些腸道細(xì)菌可探討預(yù)防腎結(jié)石形成的新途徑。
(4)草酸鈣結(jié)石：腎結(jié)石結(jié)石的絕大多數(shù)為草酸鈣結(jié)石。研究表明，草酸鈣結(jié)石與以下因素有密切關(guān)系：①結(jié)石形成部位的高草酸環(huán)境;②鈣結(jié)合蛋白參與草酸鈣結(jié)晶核心的形成;③巨噬細(xì)胞和細(xì)胞因子的作用參與草酸鈣結(jié)石形成;④結(jié)石基質(zhì)和尿中存在的草酸鈣結(jié)石抑制物。
草酸鈣結(jié)石形成的大致過(guò)程如下：在結(jié)石的致病因素條件(如高草酸尿、感染和腎積水)下，在遠(yuǎn)曲腎小管腔內(nèi)或腎小管細(xì)胞內(nèi)形成結(jié)晶，腎組織局部草酸濃度亦增高。前者使結(jié)晶繼續(xù)生長(zhǎng)、凝集、黏附，滯留在腎小管腔內(nèi)上皮細(xì)胞并形成結(jié)石顆粒。后者誘發(fā)巨噬細(xì)胞聚集，吞噬草酸和草酸鈣結(jié)晶，同時(shí)釋放骨橋素和鈣防素，在細(xì)胞因子的參與下，形成結(jié)石核心，并向管腔脫落，形成結(jié)石。